新品尝鲜｜基毒分析难点揭秘，岛津“柱”您一臂之力
2024年5月31日
背景介绍
USP <1469>亚硝胺杂质通则确定应在药品中检测的六种亚硝胺包括:N-亚硝基二甲胺（NDMA）、N-亚硝基二Z胺（NDEA）、N-亚硝基二异丙胺（NDIPA）、N亚硝基基异丙胺（NEIPA）、N-亚硝基二丁胺（NDBA）和N（NMBA) ，并且亚硝基甲基氨基丁酸提出了四种分析方法，包括: LC-HRMS、HS+GC-MS/MS、LC-MS/MS和GCMS/MS方法，生产商可以使用这些方法来检测产品中是否存在亚硝胺杂质。
专为客户解决分析领域冬种疑难杂症的艾思吉老师，看到USP<1469>通则发布，主动请缨做第一个“吃螃蟹”的人，重现通则，希望通过实际实验提前将可能遇到的问题排查。不出所料，难点重重，好在都被机智的艾思吉老师逐一攻克了。欣喜之余，艾思吉老师也想把新鲜出炉的解决方案和各位粉丝共同分享。
ShimNex S-GTIs（3μm，4.6×150 mm；P/N：380-01247-31）
难点1 NDMA假阳性
由于NDMA和DMF的同位素的M/Z相近，且MS2扫描图有m/z接近的碎片，在三重四极杆质谱上难以区分，而常规色谱柱又难以分离NDMA和DMF，所以常规解决方案是选用分辨率更高的仪器进行鉴定，比如Q-TOF。然而，如果能用一支色谱柱去解决DMF干扰造成的NDMA假阳性的问题，降本又高效，何乐而不为呢？
艾思吉老师收集了实验室里各种宝贝色谱柱，并逐一测试，锲而不舍，最终筛选出了一支“神柱”-基毒专用柱（ShimNex S-GTIs，3 μm，4.6×150 mm；P/N：380-01247-31），终于把“形影不离”的NDMA和DMF“拆散”了！
难点2 同分异构体的分离
对于NMBA及NEIPA的顺反异构体可以将峰面积分别合并计算，但对于NDPA和NDIPA、NDBA和NDIBA这两组同分异构体，若同时检测需要分开计算。常规的色谱柱很难实现异构体的分离，而质谱端M/Z相同，无法区分。
艾思吉老师又把这支“神柱”（ShimNex S-GTIs，3 μm，4.6×150 mm；P/N：380-01247-31）应用到了两组异构体的分离，果然是“神柱”，真的分开了！
难点3 NDMA灵敏度不够
由于NDMA分子量较小，基线容易波动造成灵敏度降低，实验发现流动相中有机相比例越低，NDMA灵敏度越高。
艾思吉老师采用了更高的流速0.8mL/min达到了灵敏度更高的目的，同时选用了4.6 mm内径的基毒专用柱ShimNex S-GTIs（P/N：380-01247-31）以满足更低的柱压。
难点4 离子通道干扰
NDBA、NDIBA、NEPhA等离子通道容易有干扰，影响杂质的准确定量，可以通过安装鬼峰捕集小柱Ghost Trap（PN：228-59921-92）排除干扰。
空针-不连接Gost trap
空针-连接其他鬼峰柱
空针-连Gost trap DS 7.6*30mm
（PN：228-59921-92）
空针-不连接Gost trap
空针-连Gost trap DS 7.6*30mm
（PN：228-59921-92）
难点5 更多亚硝胺杂质的筛查
虽然USP规定了6种亚硝胺杂质，但艾思吉老师希望通过建立一个筛查方法，实现更多种亚硝胺杂质的监测，最终建立了包括但不限于USP以及EP规定的共计13种亚硝胺杂质的筛查方案。
*黄色标记为USP规定的6种亚硝胺杂质
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